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错配修复基因表达缺陷能够预测进展期肿瘤患者对PD-1抑制...

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发表于 2015-8-20 10:47:43 | 显示全部楼层 |阅读模式

PD-1和PD-L1这对明星分子在2015年ASCO大会中大放异彩,精准免疫治疗的进步似乎为肿瘤的治疗带来曙光。


PD-L1蛋白与免疫细胞受体PD-1结合形成类似汽车刹车的作用,使本应攻击肿瘤细胞的免疫细胞停止了工作。基于这一原理,通过单克隆抗体,拮抗PD-1与PD-L1之间的结合,从而唤醒免疫细胞,保护淋巴细胞的活性,通过患者自身的免疫系统来攻克癌细胞。目前已经证明这种治疗对诸多晚期肿瘤有效,因其高效低毒的优势,受到广泛关注。针对如何筛选PD-1抑制剂的适用人群,近日NEJM杂志上的一篇题为“PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-RepairDeficiency”[1]的Ⅱ期临床试验指出DNA错配修复(Mismatch Repair, MMR)基因的缺失或可帮助准确预测病人对PD-1抑制剂的反应。该项研究来自约翰·霍普金斯基墨尔癌症中心(Johns Hopkins Kimmel Cancer Center ),研究结果一经刊出,引起强烈反响。


该研究评估了PD-1抑制剂Pembrolizumab对41名晚期肿瘤患者的临床作用效果,其中包括MMR-缺失结直肠癌(CRCs)(N=11)、MMR-正常CRCs(N=21)和非CRCs的MMR-缺失晚期肿瘤(N=9)。入组患者均接受抗PD-1单抗Pembrolizumab(10mg/kg, Q2W)治疗。3组共同的主要终点是免疫相关的客观缓解率(irORR)和20周时免疫相关的无进展生存期(irPFS)。结果显示MMR-缺失CRCs的20周时的irORR和irPFS分别是40%和78%,非CRCs的MMR-缺失组的相对应值分别为71%和67%。MMR-正常CRC组,20周时的irORR和irPFS分别为0%和11%。根据RECIST标准和疾病控制率(CR+PR+SD)三组分别为:MMR-缺失CRCs组:40%和90%,MMR-正常CRCs组:0%和11%,非CRCs的MMR-缺失组71%和71%。该研究提示存在MMR缺失的进展期肿瘤患者或从PD-1抑制剂的治疗中获益。




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 楼主| 发表于 2015-8-20 10:48:02 | 显示全部楼层

该团队还进行了全基因组测序,结果显示MMR-缺失组中每个肿瘤约平均1782个体细胞突变,MMR-正常的肿瘤有73个突变(P=0.0015)。肿瘤中MMR缺失带来基因突变的积累,这会增加免疫系统识别并摧毁肿瘤的几率,该项研究桥接了免疫治疗和基因组学,对多种癌症都有影响,打开这种有效治疗新方法的大门将对进展期癌症的治疗是一个突破。


MMR缺失发生于15%-20%的偶发性(非遗传)CRCs和几乎所有与Lynch综合征相关的CRCs,也存在于其他肿瘤类型包括胃癌、小肠癌、子宫内膜癌、前列腺癌和卵巢癌等[2]。


目前的检测主要利用多聚酶链反应(PCR)和免疫组织化学(IHC)染色方法[3]。微卫星不稳定性(MSI)的检测采用一组5个单核苷酸重复序列的套餐,由BAT-25、BAT-26、NR-24、NR-21、NR-27或NR-22组成。无论使用几个标志物,如果测试标志物的40%或超过40%是异常的(例如,当5个标志物中至少2个是异常的),标本则被归类为高度MSI(MSI-H)标本。当在测试的微卫星标志物中没有检测到异常时,标本被归类为MSI稳定(MSS)。如果有一个标志物或低于40%的标志物显示异常,标本则被归类为低度MSI(MSI-L)。


与应用PCR测定MSI的方法相比,IHC检测则更为方便和廉价,通常包括MLH1、MSH2、MSH6和PMS2。在MMR蛋白异源二聚体配对中,PMS2与MLH1形成异源二聚体,MSH6与MSH2形成异源二聚体。在一般情况下,应用IHC检测来解释MMR蛋白是很明确的,在内部阳性对照(淋巴细胞和间质细胞)存在的情况下,当肿瘤细胞中的MMR蛋白表达完全缺乏时,被归为表达缺失。但是,要强调的是,在整个肿瘤中,MMR蛋白的免疫染色可以是异质性的,在特殊的病例,可以有片状、弱的免疫反应,特别是MLH1和MSH6就常可能会遇到这样的问题。任何不确定的染色结果都应该使用不同克隆号的抗体进行重复检测,甚至重做。


综上所述,相比DNA错配修复系统正常的患者而言,DNA错配修复基因缺失的患者对PD-1抑制剂产生了明显的反应,MMR缺失检查的广泛应用,能让医生筛选出更多可能从Pembrolizumab或其它PD-1药物获益的患者群体,从而对进展期癌症的治疗带来光明前景。



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