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非小细胞肺癌的驱动靶标和治疗策略

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发表于 2013-10-18 10:37:56 | 显示全部楼层 |阅读模式
[导读]目前已知的具有显著分子特征的标志有表皮生长因子受体(EGFR)突变、间变性淋巴瘤激酶(ALK)突变和ROS1突变等。然而发现新的可利用的驱动基因一直是研究的热点。本文主要结合2013年美国ASCO年会对NSCLC新兴靶标检测和治疗策略治疗的进展作一简单简介。

进入21世纪后,随着肺癌驱动基因研究的逐步深入,肺癌靶向治疗已取得较大进展。根据分子标志筛选特定的疾病人群,应用阻断此标志的化合物来抑制肿瘤生长已成为治疗肺癌的新思路。我们处于肺癌靶标检测和靶向治疗如火如荼的时代,通过开发靶向抑制癌症特异突变基因的药物,近年来有明确驱动基因并接受响应靶向治疗的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的中位生存已达3.5年。目前已知的具有显著分子特征的标志有表皮生长因子受体(EGFR)突变、间变性淋巴瘤激酶(ALK)突变和ROS1突变等。然而发现新的可利用的驱动基因一直是研究的热点。本文主要结合2013年美国ASCO年会对NSCLC新兴靶标检测和治疗策略治疗的进展作一简单简介。

一、EGFR-TKI一线治疗
Afatinib为不可逆ErbB家族阻断剂,可以阻断EGFR(ErbB1)、HER2(ErbB2)及ErbB4信号传导。LUX-Lung3试验已经明确,EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌(NSCLC)一线afatinib治疗疗效优于培美曲塞+顺铂(DDP)。2013ASCO年会报告来自中国的LUX-Lung6的研究结果,该项随机对照Ⅲ 期临床试验入组目前最大样本量EGFR突变阳性肺腺癌患者364例,比较一线afatinib(试验组)和吉西他滨+卡铂(GC,对照组)的疗效。其中试验组242例,对照组122例。试验结果表明试验组主要终点无进展生存(PFS)显著延长(11.0个月对5.6个月,HR=0.28,P=0.0001),所有亚组分析均为阳性,试验组客观有效率(ORR,66.9% 对23.0%,P=0.0001)和疾病控制率(DCR,92.6%对76.2%,P=0.0001)均有显著差异。基于43%事件的总生存(OS)分析显示,两组无显著差异(HR=0.95,P=0.7593)。患者对afatinib治疗耐受性良好。这也再一次证明EGFR突变阳性晚期NSCLC进行一线EGFR-TKI疗效较优。

二、EGFR-TKI二线治疗
目前,厄洛替尼和多西他赛为晚期NSCLC二线标准治疗,但由于BR21研究是将二线厄洛替尼与
最佳支持治疗进行对比,因此日本学者在DELTA研究中直接比较了二线标准治疗厄洛替尼和多西他赛
治疗晚期NSCLC,其中150例入组厄洛替尼组(EGFR野生型109例),151例入组多西他赛组(EGFR野
生型89例)。当不考虑EGFR突变时,两组中位PFS和OS无差别;但对于EGFR野生型患者,厄洛替
尼组和多西他赛组PFS分别为1.3个月和2.9个月(HR=1.44,P=0.013),两组OS无差别。该研究正面
回答了困扰人们很久的一个问题,即对于EGFR野生型晚期NSCLC,二线多西他赛治疗优于厄洛替尼。
如果说DELTA研究入组时对EGFR基因状态未加选择,那么来自中国的CT0806研究则对该问题进
行了明确的说明。该项多中心、随机对照Ⅱ期研究共入组157例EGFR野生型晚期NSCLC患者,比较
了二线吉非替尼(81例)和培美曲塞(76例)的疗效。培美曲塞组PFS (4.8个月对1.6个月,
HR=0.51,P<0.0001)、ORR (14.7% 对13.3%,P=0.814)和DCR(61.3%对32.0%,P<0.001)均优于吉非
替尼,OS数据尚不成熟。该研究更加明确证实,在EGFR野生型晚期NSCLC二线治疗中,培美曲塞优
于吉非替尼。

上述两项研究是对EGFR-TKI二线治疗的重新定位,再一次表明对于EGFR突变检测有重要意义。
三、EGFR-TKI疗效预测
EGFR-TKI的敏感指标及疗效预测问题在临床中本已非常明确,但仍有学者进行探索。意大利PROSE
研究探索了蛋白质组学检测预测EGFR-TKI的疗效。研究将患者血浆进行MALDI质谱分析,根据8个
质谱峰将患者分为VeriStart Good (VS-G)或VeriStrat Poor(VS-P)组。既往研究证实,VeritStrat治
疗前分型与EGFR-TKI治疗OS有关,而与化疗无关。PROSE研究目标人群为既往接受一线含铂方案化
疗的晚期NSCLC患者,每组患者1∶1随机接受化疗(培美曲塞或多西他赛,129例)或厄洛替尼靶
向治疗(134例)。其中化疗组97例进行EGFR突变检测,6例突变,而厄洛替尼组93例进行检测,8
例突变。PROSE研究是首项完整的前瞻性标志物分层的研究,证实治疗-标志物交互作用。VS-P组患
者(30%——35%)化疗预后优于厄洛替尼,VS-G组患者(65%——70%)厄洛替尼与化疗生存相似。
虽然血浆蛋白质组分型对EGFR野生型或未知的NSCLC二线治疗有指导意义,但对患者血液进行复杂
的蛋白质谱分析,其临床应用前景值得怀疑。
FAST ACT2研究是一项在一线吉西他滨/铂类化疗间歇期(d15——d28)加入厄洛替尼治疗晚期
NSCLC的安慰剂随机对照多中心Ⅲ期临床研究。2013年ASCO 年会报道了FAST-ACT2研究通过血浆检
测EGFR突变的结果,共224例患者的血浆进行了EGFR突变检测,检测方法为cobas EGFR blood test
试剂盒,结果显示血浆检测和石蜡组织EGFR突变的阳性/阴性预测值分别为93%(68/73)和86%
(130/151),总一致性为88%(198/224),血浆检测的敏感性为77% (69/90),特异性为96% (129/134),
血浆EGFR突变阳性患者接受联合治疗的中位PFS为13.8个月,单独化疗为6.1个月。

四、ALK基因重排
ALK基因重排在NSCLC中的意义已为人们熟知,发生率约3%——7%.ALK重排NSCLC患者对克唑
替尼(crizotinib)敏感,ORR为60%,中位PFS为 8——10个月,多数患者1——2年内出现耐药,中
枢神经系统复发多见。耐药机制有多种,如ALK耐药突变(L1196M)及旁路替代等。
LDK378是选择性ALK抑制剂,前期研究证实对crizotinib耐药的EML4-ALK基因突变如L1196M、
G1269S、G1202R和C1156Y有抑制作用。2013ASCO 年会报告的多中心Ⅰ期临床试验,入组131例
ALK重排的恶性肿瘤患者,包括123例NSCLC.59例完成剂量爬坡,确定LDK378的最大毒性剂量为
750mg一天一次。在88例可评价的NSCLC患者中,ORR为70%,其中64例crizotinib耐药患者的亚组
分析显示ORR为 73%.LDK378疗效持续时间为7.4个月,78%的疗效维持超过6个月。NSCLC患者中
位PFS 为8.6个月。最常见的副作用为恶心、腹泻及乏力。研究认为,LDK378对于多种ALK突变阳
性的NSCLC有效,包括crizotinib耐药患者,不论其有无耐药突变。LDK378相关的Ⅱ期和Ⅲ期临床试
验即将展开。
五、ROS1基因重排
作为NSCLC的亚群,ROS1受体酪氨酸激酶基因重排对crizotinib敏感,在NSCLC中发生率约为
1.7%.2013ASCO年会研究者对crizotinib治疗ROS1重排NSCLC继续进行了补充报告。共有33例ROS1
阳性NSCLC患者入组,31例接受crizotinib治疗,在25例疗效可评价患者中,ORR为56%,8周和16
周DCR为76%和60%.中位PFS尚未达到,因为60%的患者仍在随访中,6个月PFS率为71%.主要毒副
作用是视觉障碍、恶心及腹泻。虽然该研究仍在继续,但足以说明crizotinib治疗ROS1阳性NSCLC有
效。
六、BRAF V600E突变型
BRAF V600E突变阳性NSCLC约占NSCLC的1.6%,尤见于腺癌。既往研究表明,V600E突变阳性者
预后较差。BRAF激酶抑制剂dabrafenib成功的案例最初见于黑色素瘤的治疗。2013ASCO大会报告了
Ⅱ期临床试验BRF113928的中期分析结果。该试验为单臂研究,入组25例Ⅳ期一线化疗进展的
NSCLC,BRAF V600E突变阳性,其中12例仍在服药,13例已停药。最初入组的20例患者经疗效确认
后ORR为40%,DCR为60%,中位疗效持续时间为84天。最常见的副作用包括关节痛、背痛、头痛、乏
力、发热等。该研究首次证实BRAF抑制剂dabrafenib对于BRAF V600E突变型NSCLC有效。这直接导
致研究扩大样本量并将该药推向一线治疗。该研究显然引起了人们极大的兴趣。
七、血管抑制剂
Nintedanib为口服血管紧抑制剂,靶向抑制VEGFR1-3、FGFR1-3、PDGFRα/β及RET.2013ASCO年
会报告的一项Ⅲ期随机对照双盲研究(LUME-lung 1)入组1313例晚期NSCLC患者,随机接受nintedanib
或安慰剂联合多西他赛二线治疗。结果显示,试验组和对照组中位PFS分别为3.4个月对2.7个月
(P=0.0019),
OS分别为10.1个月对9.1个月(P=0.270)。亚组分析发现,对于腺癌患者,试验组和对照组中位
PFS 分别为4.0个月和2.8个月(P=0.0193);OS分别为 12.6个月和10.3个月(P=0.0359)。对于鳞
癌患者,试验组和对照组中位PFS分别为 2.9个月和2.6个月(P=0.02);OS分别为 8.6个月和8.7
个月(P=0.8907)。该研究最终证实多西他赛联合nintedanib可显著延长患者PFS,并且可显著延长腺癌
患者OS.该结果对于肺癌抗血管生成药物来说值得进一步探索。
与LUME-lung 1研究设计相似,多中心随机双盲Ⅱ期临床研究LUME-lung 2对比了nintedanib或
安慰剂+培美曲塞二线治疗非鳞癌NSCLC的疗效。但结果似乎并没有那么鼓舞。该研究中期分析发现
无效结果后,被提前终止。然而试验组(353例)和对照组(360例) PFS分别为4.4个月和3.6个
月(P=0.04),DCR为61%和53%(P=0.039)。两组OS和有效率(RR)无显著差异。
八、热休克蛋白Hsp90抑制剂
Ganetespib是新的二代热休克蛋白Hsp90抑制剂,单药治疗ALK+及BRAF突变NSCLC有效。单药
或与多西他赛联合应用耐受性良好。与其他二代Hsp90抑制剂相比,ganetespib视觉损害较小。
2013ASCO 年会报道的一项Ⅲ期随机对照临床试验(GALAXY-1),比较了ganetespib或安慰剂联合多
西他赛二线治疗晚期NSCLC的疗效。结果显示,ganetespib组和对照组ORR为 19%和13%;中位PFS
为4.5个月和3.2个月(P=0.038)。研究根据患者确诊疾病晚期的时间分为大于和小于等于6个月两
组。重新分析后发现,确诊时间>6个月的患者试验组ORR(20%对15%)、PFS(5.4个月对 3.4个月,
P=0.0041)及OS(10.7个月对6.4个月,P=0.0093)显著优于对照组。该研究尚未发现明确的标志物,
结果尚待进一步证实。
九、NTRK1基因融合
美国科罗拉多大学肿瘤中心德贝勒(Doebele)教授为中心的研究团队发现,NTRK1基因融合可
能是肺癌新的治疗靶标。该研究团队利用第二代测序技术(NGS)检测了36例EGFR、KRAS、ALK 和
ROS1“全阴性”的肺腺癌肿瘤组织,并应用荧光原位杂交(FISH)技术在另一组61例“全阴性”的
样本中进行了筛选。对表达新的NTRK1基因融合的细胞进行了转化和药理学抑制分析。结果表明,在
2例肿瘤样本中鉴定出含有由NTRK1编码的TrkA激酶结构域的基因融合,包括MPRIP-NTRK1
(M21;N14)和 CD74-NTRK1 (C8;N12)融合。实时聚合酶链式反应(RT-PCR)验证了mRNA的表达
和融合部分的确认,FISH分析检测到NTRK1基因相关的断裂5'/3‘信号。第3例样本由FISH分析确
认。将MPRIP-和 CD74-NTRK1克隆并表达于NIH3T3和Ba/F3细胞显示,TrkA激酶结构域激活和转化。
利用候选泛Trk抑制剂(ARRY-772、-523、-470)、CEP-701以及克唑替尼(crizotinib)处理表达NTRK1
基因融合的细胞,降低了融合蛋白的磷酸化,并抑制了细胞的增殖。用克唑替尼治疗含有MPRIP-NTRK1
基因融合的患者可导致稍短暂的肿瘤缩小。该研究用NGS或FISH确定了肺腺癌的一种新的基因融合,
即NTRK1融合,进一步关于NTRK1融合在肺癌中的发生频率和特征的研究正在进行中。

来源:2013年CSCO教育文集
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