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大分享:肺癌三代EGFR-TKI靶向药及试用机会

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发表于 2016-12-21 09:58:49 | 显示全部楼层 |阅读模式
肺癌病人如果检测到EGFR突变,适合使用EGFR-TKI类靶向药治疗。EGFR(表皮生长因子受体,也叫ErbB1或HER1)的异常激活,是驱动肺癌生长增殖的重要致癌分子机制,抑制EGFR是控制肺癌的重要策略。EGFR-TKI(表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂)就是这样一类可以靶向抑制EGFR的药物总称。尽管这类药物的作用靶点都可针对EGFR,但每个药物分子与靶点分子的相互作用机制不尽相同。

正是基于这类药物与靶点作用特征的不断改进和迭代,EGFR-TKI目前可分为第一、二、三代产品。

第一代EGFR-TKI的作用特点为可逆性、非选择性抑制EGFR。也就是说,既可抑制突变的EGFR,也可抑制未突变(野生型)的EGFR,并且这种抑制作用是可逆的,有许多影响因素可以逆转解除抑制。一代EGFR-TKI的代表药物包括:吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼等。

第二代EGFR-TKI的作用特点为不可逆性、非选择性、ErbB受体家族阻断剂(泛-HER抑制剂)。也就是说,不仅抑制EGFR靶点,还可抑制EGFR所在的ErbB受体家族的其他类型受体(ErbB1-4四个类型,也叫HER1-4四个类型),而且也是不管靶点有没有突变都能抑制。二代EGFR-TKI的代表药物包括:阿法替尼、达克替尼(Dacomitinib)等。

第三代EGFR-TKI的作用特点为不可逆性、选择性抑制突变型EGFR。也就是说,仅仅抑制突变的EGFR,不会抑制未突变的EGFR。三代EGFR-TKI的代表药物包括:奥希替尼(AZD9291)、艾维替尼(avitinib)、Rociletinib(CO1686)、Olmutinib(BI1482694/HM61713)、ASP8274、Nazartinib(EGF816)、PF-06747775等。

EGFR突变肺癌病人使用一、二代EGFR-TKI靶向药平均治疗约9-14个月后会发生耐药。耐药机制主要有3个方面的原因:1)EGFR继发耐药突变,如T790M耐药突变;2)EGFR以外的其他旁路信号异常激活,如cMET扩增变异、HER2, HER3, AXL, IGF1R等受体变异,或者受体下游信号分子异常如BRAF、PTEN, JAK2, CRKL, DAPK, NF-kB或PUMA变异;3)癌组织类型转化,比如初诊时为非小细胞肺癌,经治疗后演变为小细胞肺癌,或者发生上皮–间质转化(EMT)。此类转化所涉及的信号通路并不十分明确。已知AXL, Notch-1, TGFb信号通路激活以及MED12下调与上皮–间质转化(EMT)有关。

所有上述耐药机制当中,尽管理论上联合阻断所有这些机制是最完美选择,但目前还无法做到全部阻断,现阶段只能做到针对其中某些关键耐药机制,如T790M突变(相关药物有AZD9291、艾维替尼等)、cMET扩增变异(相关药物有INC280)等。

T790M耐药突变是治疗后获得性耐药的最重要机制,约50%~60%左右的获得性耐药患者可检测到T790M耐药突变。第三代EGFR-TKI可以抑制T790M耐药突变,在预防耐药方面有优势。三代EGFR-TKI已成为当前研发热点,正如火如荼地开展相关临床试验。下面分享包括AZD9291在内的部分三代EGFR-TKI临床试验招募信息:

EGF816招募信息:
1. EGF816+Nivolumab和INC280+Nivolumab治疗非小细胞肺癌(NSCLC)复治患者临床研究招募(试验注册号NCT02323126,见参考资料5);
2.  EGF816治疗EGFR突变型NSCLC临床研究招募(试验注册号NCT02108964,见参考资料6);
3.  EGF816+INC280联合治疗EGFR突变型NSCLC临床研究招募(试验注册号NCT02335944,见参考资料7);
4.PDR001+EGF816治疗NSCLC临床研究招募(试验注册号NCT02900664,见参考资料8)

PF-06747775招募信息:
1. PF-06747775单药治疗EGFR突变型(伴或不伴T790M突变)NSCLC复治患者临床研究招募(试验注册号NCT02349633,见参考资料9)
艾维替尼招募信息:

AZD9291招募信息:
3. AZD9291治疗晚期或转移性NSCLC真实临床实践研究(试验注册号NCT02474355,见参考资料10)
4. AZD9291+贝伐珠单抗联合治疗EGFR突变型肺癌临床研究招募(试验注册号NCT02803203,见参考资料11)


参考资料:
[1] 2016 WCLC:SC04.02 MANAGEMENT OF RESISTANCE TO EGFR TYROSINE KINASE INHIBITORS
[2] 2016 WCLC:JCES01.24 MOLECULAR MECHANISM OF TRANSFORMATION FROM ADENOCARCINOMA TO SMALL-CELL LUNG CANCER AFTER EGFRTKI
[3] 2016 WCLC:SC05.03 NOVEL TYROSINE KINASE INHIBITORS IN LUNG CANCER
[4] 2016 WCLC:SC04.03 SEQUENCING OF EGFR TYROSINE KINASE INHIBITORS
[5]https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02323126?term=EGF816&rank=1
[6]https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02108964?term=EGF816&rank=2
[7]https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02335944?term=EGF816&rank=3
[8]https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02900664?term=EGF816&rank=4
[9]https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02349633?term=PF-06747775&rank=1
[10]https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02474355?term=AZD9291&recr=Recruiting&rank=4
[11]https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02803203?term=AZD9291&recr=Recruiting&rank=13


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