欢迎来到艾兰博曼,请 登录 | 立即注册
查看: 1038|回复: 1

糖化血红蛋白——糖尿病诊断和疗效观察的标志物

[复制链接]

0

听众

0

收听

39

积分

新手上路

Rank: 1

积分
39
发表于 2015-8-25 11:06:55 | 显示全部楼层 |阅读模式

糖尿病是由于胰岛素分泌和/或作用缺陷引起的慢性高血糖为主要特征的全身性代谢异常疾病。目前糖尿病在全世界的主要发病病因中占第3位。且糖尿病死亡率逐年递增,已成为仅次于心血管疾病和癌症的第三大死亡原因。据估计,目前全球范围内糖尿病患者将达2亿,而我国糖尿病患者数约为4千万,发病率已上升到2.5%~3.25%。近期诸多地方性的调查显示糖尿病的发病率逐年增高。糖尿病患病率的增加带来了医疗费用的大幅上升,用于糖尿病患者的人均费用是非糖尿病患者的4倍。


一、糖尿病诊断标志物及诊断阈值


长期以来糖尿病的诊断基于血糖水平的检测。1979年美国糖尿病数据管理组(National Diabetes Data Group,NDDG)选择空腹血糖及75g口服葡萄糖2小时后血糖作为糖尿病的诊断标志物,并在葡萄糖浓度人群分布的基础上,提出了糖尿病的诊断标准:空腹血糖大于或等于7.8mmol/l;75g口服葡萄糖2小时后血糖大于或等于11.1mmol/l诊断为糖尿病。此标准为世界卫生组织(WHO)所采用,沿用长达20余年。然而这一诊断阈值在实际应用中受到了质疑,糖尿病患者与健康人之间血糖水平及糖耐量水平之间并没有一个明确的分界线,使用这一阈值缺乏有力的循证基础,主观性较强。


1997年有关专家组成了糖尿病分类及诊断执行委员会(Expert Committee on Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus)重新审视糖尿病诊断标准。专家委员会对糖尿病及其并发症的流行病学调查数据进行回顾,选择非增生的视网膜病变(nonproliferative diabetic retinopathy,NPDR)这一相对特异的糖尿病并发症作为切入点。综合了印度(960例)、美国(n=2821例)、埃及(n=1018例)大样本人群,分析发现其发病率与血糖水平相关,超过特定决定点后流行率明显上升。空腹血糖7.8mmol/l时视网膜病变发病率已明显上升,专家委员会据此下调并重新设立了糖尿病的诊断标准,推荐将7.0mmol/l作为空腹血糖的决定水平,此标准再次被WHO所采纳。至此,以视网膜病变发病率推导糖尿病诊断阈值成为通识。


虽然早在1950年代人们即发现并认识糖化血红蛋白(GHb),但无论1997年或之后2003年的专家委员会均未将其纳入糖尿病诊断标准之中。其重要原因是检测缺乏标准化,诊断阈值不明确。随着标准化的进展,选择HbA1c作为糖尿病诊断标准正逐渐为临床社团、学会及学者所考虑。2009年美国糖尿病协会(American Diabetes Association ADA)国际专家委员会推荐使用HbA1c作为糖尿病的诊断指标,并以6.5%作为HbA1C的诊断阈值。诊断阈值的确立参考了1997的方法,以视网膜病变的流行率作为考量,分析选用了DETECT-2的试验人群及1997时所选用的相关人群,总数达28 000例受试者,包括9个国家。多样本、多人群的实验结果将HbA1c水平与中度上升的视网膜病变发病率相关联,强力证明了HbA1c临床判断水平设定6.5%可作为糖尿病的诊断标准。


二、糖化血红蛋白的检测及标准化


糖化血红蛋白是红细胞内血红蛋白与血中糖化合物相结合的产物,通常占总血红蛋白的 5%~8%。1958年,Allen等首次发现了糖化血红蛋白由HbA1a(约占1.6%)、HbA1b(约占0.8%)和HbA1c(约占3~6%)3种成分组成。HbA1c 是其中最重要的亚组分,占HbA1的0%~90%。1968~1969年,Rahbar等研究证实糖尿病与糖化血红蛋白升高相关;1976年,Bunn发现糖尿病时升高的糖化血红蛋白主要是 HbA1c。测定糖化血红蛋白可用于了解一段较长时间内的血糖水平,并可作为评价治疗效果的一项指标。所以80年代起逐渐被临床广泛应用,成为判定血糖长期控制情况的良好指标。


1985年,美国进行了著名的为期9年的1型糖尿病控制和并发症临床试验(Diabetes Control and Complication Trial, DCCT)。几乎与此同时,英国也进行了著名的2型糖尿病前瞻性研究(UK Prospective Diabetes Study, UKPDS)。这些研究分别将糖化血红蛋白中的HbA1c作为观测指标,以了解血糖控制与糖尿病慢性并发症发生、发展的危险性之间的关系。依据DCCT结果,美国国家卫生研究院(National Institutes of Health, NIH)、ADA和其他专家组建议对所有糖尿病患者治疗时,应该使血糖控制到正常水平,以减少并发症。为了解血糖的控制程度,糖尿病患者应常规定期进行 GHb 检测,血糖稳定的患者每年至少测定2次HbA1c,调整治疗方案或血糖控制未达到要求的患者每 3个月至少测定1次HbA1c。


但糖化血红蛋白测定值的不一致影响了其临床应用。1993年美国临床化学协会(AACC)成立了糖化血红蛋白的检测标准化委员会,试图以DCCT的方法为标准统一GHb结果,使各方法间具有可比性。1996年美国国家糖化血红蛋白标准化计划(National Glycohemoglobin Standardization Program, NGSP)接替了AACC委员会的工作,10多年来在糖化血红蛋白的检测值的一致性方面取得巨大成功。虽然NGSP在糖化血红蛋白检测一致性中取得极大进展,但此计划根本上是以DCCT中的方法为标准。DCCT中采用的高效液相色谱法检测HbA1c虽然精密度较好,结果长期稳定,但存在检测特异性问题。1995年,国际临床化学和实验室医学联盟(International Federation of Clinical Chemistry and laboratory medicine,IFCC)设立 HbA1c 标准化工作组(WorkGroup-HbA1c),开始了HbA1c标准化工作。2002年IFCC正式推荐HPLC-MS 或 HPLC-CE的方法作为检测 HbA1c 的参考方法,并将纯化的HbAo和HbA1c混合物(6水平)作为参考物质。由于IFCC方法更为特异,其检测结果较NGSP有较大差异,但一定范围内相关良好,可通过NGSP = (0.915 × IFCC) + 2.15的公式进行转换。


2002年,IFCC方法初步确定的参考范围为 3.33%±0.48%(x ±2s),第97.5百分位值为3.8%,较DCCT的结果存在一定差异(低1.5%~2%)。对于这一参考范围是否随新的参考系统被采用或者仍保留目前广泛使用的可溯源到DCCT的参考的重要问题仍需国际间的意见一致和共同努力。2002年国际糖尿病协会(IDF)、欧洲糖尿病学会(EASD)、美国糖尿病学会(ADA)和IFCC达成共识,认为目前应采用IFCC参考方法作为新的全球标准为HbA1c生产厂商定值;国际参考实验室网络的确认程序采用IFCC方法;在其他工作未完成之前,生产厂商目前可继续沿用 DCCT/UKPDS的数值,暂不改变HbA1c的测定值。今后3年的主要任务是确认血糖值与HbA1c的关系,尤其是在2型糖尿病中的应用价值;进行前瞻性研究确认不同人群中血糖值与HbA1c的关系;计划对公众和专业人员进行新的检测方式的宣传教育。


2009年国际糖尿病协会(International Diabetes Federation IDF)在蒙特利尔召开会议,ADA、EASD、ADA、IFCC及儿童青少年糖尿病国际组织成员均参加了会议,会议达成共识并发表声明:(1)HbA1c应在全球范围予以标准化,包括检测结果、参考系统及结果报告形式;(2)IFCC的参考系统作为HbA1c唯一靶系统用于检测标准化;(3)HbA1c结果报告形式应采用国际单位(mmol/mol;无小数点),这一单位可转化自NGSP单位(%;一位小数),可使用IFCC-NGSP公式加以转换;(4)HbA1c 国际单位、NGSP单位转化表应易于获取;(5)各类杂志应推荐投稿同时使用国际单位及NGSP单位;(6)尽管目前部分导则或教育材料使用A1C,但规范报告名称应使用HbA1c;(7)以上建议应用至2011年,直至2011年12月迪拜召开IDF会议进一步讨论。




0

听众

0

收听

39

积分

新手上路

Rank: 1

积分
39
 楼主| 发表于 2015-8-25 11:07:10 | 显示全部楼层

三、糖化血红蛋白在糖尿病诊断中的应用


相对于HbA1c,血糖并不是一个标准化的实验。CAP调查显示血糖水平存在方法学的差异,个体血糖标本在不同实验室内的差异会大于14%。对于检测项目来说个体内变异水平是非常重要的,举例来说,对于相同个体而言较短时间内的重复检测应该得到相同的结果,而2h血糖作为糖尿病诊断指标则显示了较大的生物学变异。


美国营养及健康调查(National Health and Nutrution Examination Survey:NHANES)结果显示两周内的个体内变异达到17%;空腹血糖的两周内的个体内变异为5.7%,而糖化则只有3.6%。如使用2h血糖诊断糖尿病,2周后的确认率仅72%;空腹血糖的确认率为70%;而糖化血红蛋白的确认率可达到为83.3%。


另一个应用的问题是血糖需要空腹,无需空腹限制的糖化血红蛋白更适用于筛查。据估计目前约25%的病人处于糖尿病未诊断状态,任何情况下的筛查及诊断有助于提升更多病人的诊断。如果从成本而言,HbA1c成本高于血糖,但较口服糖耐量实验(Oral glucose tolerance test:OGTT)成本相差并不多。


空腹血糖、2小时血糖及HbA1c在糖尿病诊断中存在一定差异,区分不同的疾病人群存在轻微的不一致。分析NHANE的数据显示使用2010年标准2小时血糖诊断糖尿病患者数量的最多,大于空腹血糖,大于HbA1c。哪个实验可以作为诊断的金标准?考虑到诊断敏感度及特异性以及方便程度而言,空腹血糖可能依然是目前最好的实验。


2009年国际专家委员会(International Expert Committee)总结了HbA1c作为诊断指标优于血糖的几个方面包括:(1)HbA1c可标准化并溯源至DCCT及UKPDS,而血糖检测标准化相对较差;(2)是高血糖及长期并发症危险的更好指标;(3)生物学变异小;(4)分析前更稳定;(5)无须空腹或限时标本;(6)相对受血糖水平急性变化干扰小(压力或疾病状态);(7)目前已作为糖尿病管理和治疗监测的标志物。


当然HbA1c应用于糖尿病的诊断依然存在较多的不同意见(如铁缺乏及血红蛋白病等疾病中的应用),HbA1c检测值与血糖水平关系的研究结果也不完全一致,颇有争议。HbA1c检测值最终是否适合于我国人群的糖尿病诊断,还需要更多临床实践的验证。


您需要登录后才可以回帖 登录 | 立即注册

本版积分规则

© 2013 艾兰博曼 All Rights Reserved.
( 浙ICP备07020270号-8 )
 
快速回复 返回顶部 返回列表