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消化道肿瘤的个体化化疗和分子靶向治疗基因检测

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发表于 2015-5-20 15:08:30 | 显示全部楼层 |阅读模式
发表者:王龙刚 4664人已访问

包括(胃癌,胃肠道间质瘤,肝癌,肠癌,食道癌)

序号
使用药物
疗效相关
靶标检测
项目
编号
检测类型
适用样本
适用技术
常规化疗药物
1
铂类(卡铂,顺铂)
ERCC1
CH-001
mRNA表达,
蛋白表达
手术/穿刺样本
免疫组化
2
紫杉醇类
TUBB3

3
长春碱类

4
吉西他滨
RRM1

5
依托泊苷
TOP2A

6
铂类(卡铂,顺铂)
XRCC1

基因多态性
全血
测序
7
5-Fu类(培美曲赛、吉西他滨)
TYMS

基因多态性
全血
测序
8
伊立替康
UGT1A1

基因多态性
全血
测序
基因靶向药物
9
贝伐单抗
VEGFR1,2
BH-001
mRNA表达,
蛋白表达
手术/穿刺样本
免疫组化
10
VEGF

11
厄洛替尼
吉非替尼
EGFR

体细胞基因多态性
手术/穿刺样本/石蜡组织
突变富集测序
12
K-ras

13
EGFR

体细胞基因多态性
胸水/外周血
突变富集测序
14
K-ras

15
曲妥珠单抗
Her2/Neu

基因扩增
手术/穿刺样本/石蜡组织
荧光原位杂交
16
格列卫
C-kit

基因多态性
手术/穿刺样本/石蜡组织
突变富集测序
17
PDGFR

基因多态性
18
索拉菲尼
PDGFR

mRNA表达,
蛋白表达
手术/穿刺样本/石蜡组织
免疫组化
19
VEGFR1、2

12
西妥昔单抗
帕尼单抗
K-ras

体细胞基因多态性
手术/穿刺样本/石蜡组织
突变富集测序
20
BRAF

14
K-ras

体细胞基因多态性
外周血
突变富集测序
21
BRAF

  • 胃癌个体化治疗个体化化疗和分子靶向治疗基因检测组合:检测项目1、2、7、8、15。
  • 胃肠道间质瘤个体化治疗个体化化疗和分子靶向治疗基因检测组合:检测项目1、2、7、8、16、17。
  • 肝癌个体化治疗个体化化疗和分子靶向治疗基因检测组合:检测项目1、2、7、8、18、19。
  • 肠癌个体化治疗个体化化疗和分子靶向治疗基因检测组合:检测项目1、2、7、8 以及 12、20(病理组织)或者14、21(外周血样本)。、
  • 食道癌个体化治疗个体化化疗和分子靶向治疗基因检测组合:检测项目1、2、7、8、15。
项目简介:
铂类用药检测(XRCC1基因)
铂类药是常用的肿瘤化疗药物,作用机制为利用铂成分与DNA同一条链的碱基或两条链的碱基形成交叉联结,直接破坏DNA。1995年世界卫生组织对世界上近百种抗癌药物进行评价,顺铂的疗效、市场等综合评价等得分位居前茅。据统计,在我国抗癌化疗治疗方案中,以顺铂为主或有顺铂参加配伍的方案占所有化疗方案的70%~80%。
影响铂类药作用的相关基因多为修复基因,其中包括XRCC基因。XRCC1(X-ray cross complementing group 1)基因编码与DNA单链损害碱基切除修复直接相关的蛋白质。研究发现,XRCC基因Arg399Gln变异与DNA损害标志物水平上升有关,至少1个Gln突变等位基因的肿瘤患者用铂类药物治疗时失败可能性大大增加,患者总生存期明显缩短。
使用铂类药物治疗前检测XRCC1基因多态性,可预测铂类药物治疗效果,选择个体化治疗方案,提高肿瘤生存率,减轻患者痛苦。
5-FU用药检测(TYMS基因)
氟尿嘧啶类抗癌药物5-氟尿嘧啶(5-FU)广泛应用于各种实体肿瘤的治疗,如大肠癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈部肿瘤、胃癌和卵巢癌等,目前是消化道恶性肿瘤普遍使用的化疗药物。5-FU体内作用于胸苷合成酶(TS)。临床研究发现,许多患者对5-FU不敏感。如果不加选择用药,许多患者将会丧失治疗时机,并造成经济负担。
遗传药理学研究发现,胸苷酸合成酶基因(TS,genbank为TYMS)的多态性与5-FU的疗效关系密切。TS基因5’非翻译区的增强子区域( TS  enhancer region, TSER)存在28bp的串联重复序列,具有重复长度多态性,3次以上的重复在中国人群中罕见。研究发现,TS表达水平TSER*3/TSER*3> TSER*2/TSER*3> TSER*2/TSER*2,相应地5-FU治疗疗效TSER*3/TSER*3<TSER*2/TSER*3<TSER*2/TSER*2。TSER*3等位基因的存在使5-Fu治疗无效的危险升高1.33倍。
因此,使用5-Fu化疗前检测TSER可预先判断5-FU疗效,从而避免无效用药,实时调整化疗方案,做到个体化用药,提高肿瘤生存率。
抗微管类化疗药检测(TUBB3
抗微管类化疗药是作用于细胞微管,通过影响纺锤体形成,从而抑制细胞有丝分裂的一类广谱化疗药。目前常用的抗微管类药物主要有两大类:一类是促进微管聚合的药物(紫杉醇类药物),另一类是促进微管解聚的药物(长春碱类)。
多项临床研究,都显示TUBB3 mRNA表达水平与抗微管类化疗的疗效密切相关。低TUBB3表达水平的肿瘤患者接受紫杉醇类或长春碱类化疗的效果较好,中位生存期较长。反之,TUBB3高表达的患者的抗微管类化疗疗效较差。TUBB3基因的mRNA表达水平与抗微管类化疗的疗效密切相关。
吉西他滨用药检测(RRM1基因)
吉西他滨(Gemcitabine)是脱氧胞嘧啶核苷同系物,属细胞周期特异性抗代谢类化疗药,主要作用于DNA合成期(S期)的肿瘤细胞,同时也阻断细胞增殖由G1向S期过渡的进程。
RRM1是DNA合成通路中的限速酶是吉西他滨的主要作用靶点.临床研究显示低RRM1 mRNA水平的肺癌患者对吉西他滨敏感性相对较高,药物疗效较好,中位生存期延长。而且,专家建议RRM1高表达的患者应避免使用吉西他滨。美国国家癌症综合治疗联盟(NCCN)非小细胞肺癌的临床治疗指南(第二版,2009)中明确指出:“在接受吉西他滨治疗前进行RRM1 mRNA表达水平检测可提高治疗有效率和患者生存期。”
伊立替康用药检测(UGT1A1基因)
伊立替康(CPT-11)伊立替康是拓扑异构酶I的抑制剂,并通过抑制DNA的复制而发挥其细胞毒性。伊立替康是晚期性结直肠癌的一线治疗药物,另外一些肿瘤中为二线用药,用于5-Fu无效的患者。伊立替康的主要毒性如腹泻和白细胞减少都与伊立替康的活化代谢产物SN-38的水平增加有关。临床上伊立替康的毒性差异很大。葡萄糖醛基化灭活SN-38, 葡萄糖醛基化由肝脏UDP-葡萄糖苷转移酶(UGT1A1)调节。临床上伊立替康的毒性差异很大。SN-38的葡萄糖醛基化率在患者中的差异最高达50倍。
研究发现,人群中存在UGT1A1启动子的多态性,其中5个到8个TA重复序列变化不等。野生型6个TA重复(UGT1A1*1)的等位基因是最普遍的类型。7个TA重复(UGT1A1*28)与UGT1A1表达减少相关,导致SN-38灭活减少。这种变化与Gilbert综合征相关。UGT1A1纯合或杂合患者SN-38水平更高,严重的腹泻和中性粒细胞减少的发生也更多。
因此,使用伊立替康化疗前应进行UGT1A1基因多态性检测,预测伊立替康毒性,实现个体化用药,提高肿瘤生存率,减轻患者痛苦。
依托泊苷用药检测(TOP2A基因)
依托泊苷(etoposide)为细胞周期特异性抗肿瘤药物,是DNA拓扑酶Ⅱ(TopoⅡ)抑制剂。其抗癌机制是作用于DNA拓扑异构酶,形成药物-酶-DNA稳定的可逆性复合物,阻碍DNA修复。TopoⅡ抑制剂通过直接作用TopoⅡ或仅与双链DNA中的一条链结合以影响TopoⅡ功能。研究表明TopoⅡα 酶活性的降低或表达水平降低都会造成TopoⅡ抑制剂药物耐药。研究报道:高表达的TopoⅡα 使用依托泊苷效果较好,低表达的TopoⅡα 对依托泊苷药物耐药。
贝伐单抗用药检测(VEGFVEGFR基因)
贝伐单抗是一种靶向血管内皮细胞生长因子(VEGF)及其受体(VEGFR)的重组单克隆抗体。药物作用机理主要是通过抑制肿瘤细胞介导的血管生成来达到阻止肿瘤的生长、转移和复发的目的。
临床研究已证实,VEGFR2可作为结肠癌病人使用贝伐单抗联合治疗方案临床疗效独立的预测因子: 即VEGFR2基因表达水平高的患者的中位无进展生存期较长,而VEGFR2基因表达水平低的患者中位无进展生存期较短。因此,VEGFR mRNA表达水平检测对患者接受靶向治疗有明显的指导意义。同样的VEGF的蛋白水平也可作为一个独立的预后指标,与无进展生存期和总生存期直接相关,VEGF蛋白水平越高,预后的无进展生存期、总生存期越短。
厄洛替尼、吉非替尼用药检测(EGFR基因)
吉非替尼和厄罗替尼是一种EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI),已被FDA批准用于治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)。这些靶向药物已应用于晚期和不适宜传统化疗方案的NSCLC患者的临床治疗。但是,临床运用结果表明这些靶向药物仅对部分患者有效。进一步的研究发现EGFR基因外显子19和21的突变(体细胞突变)是患者对此类靶向药物有效的必要前提。临床研究表明,肺癌细胞中有EGFR酪氨酸激酶基因编码区外显子19缺失或外显子21突变的患者,靶向药物易瑞沙的有效率高达80%以上。美国国家癌症综合网络(NCCN) 2009年版的临床指南5中明确指出:EGFR突变,尤其是外显子19缺失突变与肿瘤对TKIs如吉非替尼的敏感度有重要关系。
K-ras基因是细胞内信号传导通路中重要的“开关”,从而影响肿瘤的生长和扩散。 K-ras基因可以是正常状态(野生型)或异常状态(突变型),约有30%~35%的结直肠癌患者为K-ras突变型。 K-ras突变型编码异常的蛋白,刺激促进恶性肿瘤细胞的生长和扩散;并且不受上游EGFR的信号影响。
曲妥珠单抗用药检测(Her2基因)
赫塞汀是一种人源化的HER-2单克隆抗体,可有效阻碍 HER2过度表达导致的肿瘤细胞生长。无论是单独使用、与标准化疗联合、还是在标准化疗之后使用,赫赛汀均能提高治疗反应率、无病存活期以及整体存活期,毒副反应小,患者耐受性好,较好地保证了HER2 阳性乳腺癌妇女的生活质量。Her-2属于表皮生长因子受体酪氨酸激酶家族成员,为原癌基因编码的具有受体酪氨酸激酶(RTK)活性的跨膜糖蛋白,参与调控细胞生长、增殖和分化。25 %~30 %的乳腺癌为 Her-2基因的扩增/过度表达。
HER2状态是选择赫赛汀®的重要指标:分子靶向治疗药物Trastuzumab/Herceptin对具有HER-2基因扩增的患者具有良好的治疗效果,而对于17号染色体非整倍体导致的HER-2基因数目相应的增加及不扩增的患者效果不佳。
格列卫用药检测(C-kitPDGFR基因)
格列卫是针对慢性粒细胞白血病(CML)的分子起因设计,但在2001年临床数据显示格列卫治疗GIST疗效突出,因此2002年2月1日被FDA批准增加GIST适应症,目前已改为成为公认的GIST一线治疗药物。
c-KIT是干细胞因子(Stem cell factor,SCF)受体,它是跨膜酪氨酸激酶受体。c-kit (CD117基因)的突变刺激肿瘤细胞的持续增殖和抗凋亡信号的失控,有利于肿瘤的恶性克隆。86%的GIST患者有kit基因突变,该基因的突变不仅与预后有关,而且与格列卫治疗效果也有关。最新的研究成果,对于KIT/c-Kit基因无突变的GIST患者,还需要检测有无PDGFRA(血小板衍生生长因子受体)基因是否存在激活性突变(主要位于外显子12、18) ;除了KIT基因突变之外,PDGFRA突变也是GIST的一种类型,而且同样对格列卫治疗敏感。
索拉菲尼用药检测(PDGFRVEGFR1\2基因)
目前靶向PDGFR的酪氨酸激酶抑制剂有舒尼替尼和索拉菲尼,是临床最常用的肿瘤药物之一。此类药物一方面通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路,直接抑制肿瘤生长;另一方面通过抑制PDGFR和VEGFR而阻断肿瘤新生血管的形成,间接抑制肿瘤细胞的生长。
PDGFR血小板源性生长因子受体包括α、β两种,在促进肿瘤细胞的增殖、侵袭及新生血管形成等方面起重要作用。临床实验数据表明,PDGFR低表达患者较高表达者有更好的3年无进展生存率和3年总生存率。因此,PDGFR mRNA表达水平或者蛋白检测对患者接受靶向治疗有明显的指导意义。
西妥昔单抗/帕尼单抗用药检测(K-rasBRAF基因)
西妥昔单抗与伊立替康联合用药治疗表达表皮生长因子受体(EGFR)、经含伊立替康细胞毒治疗失败后的转移性结直肠癌。
K-ras基因是细胞内信号传导通路中重要的“开关”,从而影响肿瘤的生长和扩散。 K-ras基因可以是正常状态(野生型)或异常状态(突变型),约有30%~35%的结直肠癌患者为K-ras突变型。 K-ras突变型编码异常的蛋白,刺激促进恶性肿瘤细胞的生长和扩散;并且不受上游EGFR的信号影响,所以对爱必妥治疗效果差。
BRAF基因全名为鼠类肉瘤滤过性毒菌(v-raf) 致癌同源体 B1,编码 MAPK 通路中的丝氨酸苏氨酸蛋白激酶参与调控细胞内多种生物学事件。部分没有KRAS 基因突变的患者也会对EGFR靶向药物产生耐药性,研究证明这主要是由于KRAS下游的BRAF 基因V600E突变造成的。当存在BRAF突变、KRAS基因没有突变或拷贝数正常时的转移性结直肠癌患者,使用EGFR抑制剂治疗,效果较BRAF未突变的患者要差;但此类患者使用BRAF抑制剂(sorafenib)治疗后,EGFR抑制剂药物将重新有效(restored),提示一种新的分子亚型和靶向治疗策略。


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